소화기 질환과 장내 미생물
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과민성 대장증후군(IBS)
IBS는 특정 질환은 없지만 식사나 가벼운 스트레스 후 복통, 복부 팽만감과 같은 불쾌한 소화기 증상이 반복되며, 설사 혹은 변비 등의 배변장애 증상을 가져오는 만성적인 질환이며 전 인구의 7~15%가 IBS로 의심되는 증상을 갖고 있다. 감염, 식이 변화, 항생제등 약물에 의해 장에 낮은 레벨의 염증이 일어나고 만성 장 기능 저하가 일어나는데 이로 인해 장의 생리 조건이 격변하면 공생 미생물 생육조건이 불안정화되고 만성 미생물 불균형에 의해 IBS가 발생되는 것으로 알려져 있다(1-4). 미생물 불균형 측면에서 IBS 환자는 정상인보다 Veillonella와 락토바실러스의 수가 높았으며 아세트산과 프로피온산 수치가 높은 것으로 밝혀진 바도 있다(5). 소장 내 세균증식(SIBO)이 IBS 환자에서 자주 발견되는데 장내 투과율 측면에서 비교한 결과 장내 투과율은 IBS 환자에서는 증가했지만 SIBO 발생과는 관계가 없는 것으로 나타났다(6). 특히 SIBO가 IBS 발병에 원인이 되는 결과가 많은 연구에서 보고되고 있다. 대장에서 증식해야 할 미생물들이 소장 내에서 과잉으로 증식하는 상태인 SIBO는 메탄가스나 수소 가스가 장내에서 많이 발생하고 이러한 가스가 장벽을 자극하면서 복통, 복부 팽만, 설사 혹은 변비를 유발할 수 있다(6-14). IBS 환자는 건강한 사람에 비해 소장 상피세포 사이의 간격이 훨씬 큰 것으로 관찰되는데 이것이 IBS환자에서 관찰되는 장내 투과성의 원인으로 추정되고 있다(6, 15-17).
만성 변비와 설사
만성 변비에 의한 장 기능 장애로 인해 장내 균총에 변화와 면역 장애가 오고, 병원균에 대한 저항성도 약화 된다. 만성 변비 환자의 전신 면역성, 분변 미생물, 장 투과성을 조사한 결과 변비 환자는 식균지수(phagocytic index)가 감소하고 비피도박테리움과 락토바실러스균 농도가 낮았고 병원성 미생물이나 곰팡이가 크게 증가하였으며 장 투과성이 높아진 결과를 보였다(18). 과민성 대장증후군 유발 원인 중 대장에서 증식해야 할 미생물들이 소장 내에서 과잉으로 증식하는 상태인 소장내 세균증식(SIBO)은 메탄가스나 수소 가스가 장내에서 많이 발생하고 이러한 가스가 장벽을 자극하면서 복통, 복부 팽만, 설사 혹은 변비를 유발할 수 있는데 일부 락툴로오스 호기 검사(LBT)에서 수소 생성 수치가 낮은 과민성 대장증후군 환자에서 6배나 높은 변비가 발생하는 것으로 밝혀진 바 있다. 수소를 소비하는 장내 미생물과 변비 발생과 관계가 있음을 나타내 주는 결과라 하겠다(19). 메탄 배출도 장내 미생물 변화와 명확한 관계가 있는데 변비와 메탄 배출과 뚜렷한 연관성이 있었으며 변비가 있는 과민성 대장증후군 환자에서 높게 나타난 최근 보고도 있다(20, 21).
염증성 장 질환
염증성 장 질환(inflammatory bowel disease, IBD)에는 대장에 국한하고 병변이 점막층에 일어나며 출혈이 주 증상인 궤양성 대장염(ulcerative colitis)과 병변이 구강에서 항문까지 다발성으로 나타나고 장 전 층을 침범 협착, 누공을 일으키는 크론병(Crohn’s disease)이 있다. 궤양성 대장염 환자는 설사, 복통, 탈수, 체중감소, 빈혈 등을 보이며 15~25세, 55~65세에 많이 일어난다. 매년 10만명당 3~15명이 발병하며 대장암 발생 위험률이 10배 이상 증가하는 것으로 알려져 있다. 크론병은 설사, 복통, 식욕 감퇴, 빈혈 증상이 일어나며 15~25세에 많이 나타난다. 매년 10만명당 4~10명이 발병하는데 크론병도 대장암 발생 위험률이 4~7배 증가시키는 것으로 알려져 있다. IBD는 서방 세계를 중심으로 발병이 증가추세이나 효과적인 치료 방법이 없는 것으로 알려져 있다. IBD는 공통적으로 장내미생물 균총이상(22-30)이나 클로스트리디움 디피실균 같은 병원균 감염(31) 혹은 담즙산 대사이상(32, 33) 에 기인한 것으로 알려져 있다. 그러나 염증성 장 질환 중 궤양성 대장염과 크론병 환자의 장내 균총이상 상태와 원인은 약간 차이가 있는 것으로 보고되고 있다.
궤양성 대장염 환자에서 그람 음성 간균인 Proteus균이 구강, 위, 소장, 소장 점막, 분변 등 모든 소화기관에서 발견되는데 심각한 Proteus 균총이상 환자의 경우 소장의 영양분 흡수 프로세스가 급격히 저하되는 것과 관련된 것으로 나타났다(34). 장 점막에서의 국소적 미생물 균총이상, 특히 lactobacilli와 Clostridium leptum subgroup의 차이가 궤양성 대장염과 관계된 것으로도 보고된 바 있다(35). 궤양성 대장염 환자에서 비피도박테리아, 락토바실러스가 감소하는 미생물 균총이상도 발견되며 관절염을 앓고 있는 궤양성 대장염 환자의 분변에서는 포도상구균, Klebsiella, Proteus 등이 더 자주 발견되는 연구결과도 있다(36). 특히 Bacteroidetes 및 Firmicutes문 미생물이 감소되어 미생물 다양성이 감소하는 균총이상이 발견되는데 이로 인해 장점막 두께가 감소하고 장 점막 구성성분이 바뀌는 것으로 나타났다(37, 38). 헬리코박터도 궤양성 대장염의 병원성을 일으키는 인자인 것이 밝혀졌고(39), 장내 염증을 일으키는데 크게 작용하는 Fusobacterim varium이 발견되는 반면 락토바실러스나 페디오코코스 균은 발견되지 않는 보고도 있다(40). 또한 최근 연구에서 Ruminococcus bromii, Eubacterium rectale, Roseburia속, Akkermansia속 등 브티릭산과 프로피오닉산 대사에 관여하는 미생물의 양은 크게 줄고 Fusobacterium속, Peptostreptococcus속, Helicobacter속, Campylobacter속, Clostridium difficile 등 감염성 혹은 병원성 미생물은 크게 증가되어 궤양성 대장염 발생과 연관된 결과도 보고된 바 있다(41). 그리고 만성 치료 불능의 궤양성 대장염 환자에게 정상인의 분변을 이식(fecal microbiota transplantation, FMT)하거나 대변 관장을 통해 장내 균총을 정상화하여 치료하려는 시도가 있었는데 궤양성 대장염 환자의 장내 미생물 구성의 변화를 가져와 균총이상을 부분적으로 개선한 결과도 보고되었다(42, 43). 이러한 여러 연구로부터 궤양성 대장염의 직접적인 원인이 장내 균총이상과 특정 감염성 혹은 병원성 미생물이 증가해서 나타나는 만성 질환으로 결국 궤양성 대장염의 치료도 장내 균총 정상화로부터 시작해야 한다는 실마리를 주고 있다.
크론병 환자의 장내 균총의 다양성과 특정 미생물의 균수가 변화된 것에 대한 연구를 보면 전반적으로 전체 미생물 다양성이 감소하고 Bacteroidetes문과 클로스트리디움속 미생물의 종류가 감소되는 것으로 나타났다. 균수의 변화에서는 Bacteroidetes가 줄어든 경우도 있지만 늘어난 경우도 있어 다양성이 더 중요한 요인인 것으로 보고되고 있다(44). 크론병환자의 장내균총이상을 보다 체계적으로 연구한 결과가 있는데, 크론병 환자에 영향 받지 않은 친척들은 건강한 집단과 비교해서 다른 미생물 구성을 갖고 있는 것으로 나타났고, 이러한 균총 이상은 크론병 환자들에게서 관찰되는 브티릭산 생성 미생물이 없어서 생긴 것이 아니라 장 점막을 보호하는 뮤신 성분을 분해하는 미생물때문인 것으로 파악된 바도 있다(45). 소아 크론병 환자의 경우도 장내 균총이상에 의한 만성적인 세포 내 병원균 감염이 체내 면역반응 조절에 영향을 주어 만성 염증을 일으키고 크론병의 병인이 되는 것으로 보고되고 있다(46). 크론병 환자는 장 상피세포 위의 바이오 필름 형성과 관련된 미생물균총에 변화가 나타나며, 특히 부착침습성 대장균이 회장의 손상 부위에서 빈번히 분리되어 이 대장균이 중요한 병인이 것으로 알려졌다. 장내 미생물의 구성과 특성은 음식에 의해 많은 영향을 받는데 식품에 안정제, 유화제나 벌킹제로 첨가되는 다당류가 미생물과 연관된 소화기 장애와 연관된 것으로 알려지고 있다. 즉, 서양식에서 다당류의 소비가 증가함에 따라 20세기 후반기 동안 증가된 크론병 발생률과 일치하는데 전분을 분해시켜 만든 다당류인 말토덱스트린이 부착침습성 대장균의 접착력을 증가시켜 장내 미생물 불균형을 촉진하고 크론병에 잘 걸리게 하는 것으로도 밝혀졌다(47).
염증성 장 질환 발생 증가는 유전적, 세균학적, 환경적 요인 중의 하나가 변화되어 일어나는데 최근 주목되는 것 중 하나는 위생가설(hygiene hypothesis)과 관련된 것으로 지나친 위생 환경이 미생물 항원에 노출을 제한하여 공생미생물에 노출되거나 미생물 균형이 깨졌을 때 인체의 면역시스템이 과민반응을 하게 되는 것을 말한다. 예를 들어 스페인에서 조사된 바로는 교육수준이 높고 사회적 지위가 높을수록 크론병이나 궤양성 대장염 발생위험성이 높고 어린 시절 호흡기 감염이나 장염에 걸렸던 병력이 오히려 발생률을 낮추는 것으로 나타났다. 미국에서도 비슷하게 위생기준이 높아짐에 따라 염증성 장 질환 발생률이 증가되었는데, 20세기 식품의 냉동보관으로 인한 환경변화와 이에 따른 식품 내의 미생물 균총의 변화를 가져왔다는 콜드체인 가설(cold chain hypothesis)이다. 또한 지난 수십 년간 농업용 항생제 사용도 가파르게 증가하였고 치료용 항생제도 크게 증가하였다. 미국에서만 1950년에 년간 90만 파운드에서 1986년 44.4백만 파운드로 사용량이 크게 증가하였다. 짧은 기간 동안의 식품의 냉동 보관에 의한 위생 변화와 항생제 사용 증가율은 미국 내 염증성 장 질환 발생 비율의 평행적 증가를 가져왔다. 위생의 개선은 의심할 것도 없이 많은 생명을 구하고 질병을 예방하나 이와 동시에 미생물 불균형을 가져오는 환경을 만들어 면역조절장애나 자가 면역 질환을 일으켜 온 것으로 밝혀지고 있다(25).
셀리악병
셀리악병은 소장에서 발생하는 알레르기 질환으로 장 내의 영양분 흡수를 저해하는 밀 글루텐, 보리, 호밀 등에 대한 감수성이 일어남으로써 증세가 나타난다. 셀리악병은 글루텐 단백질이 주 원인이나 장 생태계에 영향을 주는 모유 수유 형태, 장내 감염 등도 영향을 주며, 특히 유해 미생물의 증가와 락토바실러스, 비피도박테리아의 감소를 특징으로 하는 장내 균총 이상이 셀리악병 환자들에게서 발견되고 있다(48-51).
대장암
대장암은 성인 남녀의 암 발병률 및 사망률의 주요 원인이 되고 있으며, 발생의 원인 중 80% 이상이 식사습관과 환경오염에 있는 것으로 인정되고 있다. 특히 매일 섭취하는 음식물이 가장 중요한 발암요인으로 지적 되고 있으며, 섭취된 음식물이 장내 부패 미생물의 분해 작용에 의해 발암물질로 변환되어 장관으로 흡수, 자극함으로써 암을 유발할 수 있다. 특히 장내 균총이상은 대장암을 유발하고 진행하는데 있어서 잠재적 병발 요인으로 많이 인용되고 있다. 대부분의 장내 미생물은 배양하기 어렵기 때문에 분자생물학적인 방법으로 장 생태계를 조사하여 대장암과 대장암으로 발달될 위험이 높은 선종성 용종증(adenomatous polyposis)과의 관계가 조사되었는데, 대장암과 선종성 용종증 그룹 모두 Clostridium leptum과 C. coccoides subgroup이 크게 증가된 것으로 분석된 바 있다(52, 53). 또한 Streptococcus gallolyticus 감염이 전암 상태의 손상이 초기암으로 전이되는데 중요한 위험요소로 밝혀진 바 있다(54, 55). 장내 미생물과의 관계를 조사한 연구에 의하면, 무균 동물 모델과 일반 장내 미생물 조건을 비교한 실험에서 무균 상태에서 대장암 발생률이 높게 나타나 장내 미생물이 장관 및 전신 면역에 중요한 역할을 하고 용종 발생을 억제하는 것으로 나타났다(56). 환경적 요인도 대장암 발생과 연관되어 있는데 특히 서양 음식이 가장 널리 인정되는 병인 위험 요소이다. 즉, 서양 음식이 장내 미생물 비율을 변화시켜 분변 내 담즙산 조성, 돌연변이 유발 물질의 장내 활성에 영향을 준다고 보고 되고 있다(57). 흡연과 고 육식이 대장암과 연관되는데 육식으로 인한 철 이온이 증가된 환경에서 선택적으로 잘 자라는 특정 병원균과 관련된 것으로 밝혀졌다(58). 대장암 환자는 장내 미생물 균총 뿐만 아니라 짧은 사슬 지방산(SCFs)가 감소되고 이에 따라 장내 pH가 올라가는 것으로 분석되고 있는데 이런 변화는 대장암 진행 시에 나타날 뿐만 아니라 대장암 발병에 관여하는 것으로 밝혀졌다(59).
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