대사 질환과 장내 미생물
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비만
미국의 경우 2030년경이 되면 86%가 과체중 또는 비만이 될 것으로 예측되고 있으며, 이 같은 증가 속도로 2048년에는 전체 인구가 비만이 될 것으로 추정되고 있다. 그 동안 운동량이나 먹는 음식량에 따른 체중 증가 또는 감소 정도에 있어 개인차가 큰 원인이 장내 미생물과 연관되어 있을 가능성에 대해서는 고려되지 않았었다. 그러나 최근 연구에서 섭취한 음식에서 취하는 활동 에너지원, 사용하고 남은 에너지를 저장하는 방법 등이 우리 장내 미생물 균총과 깊이 연관되어 있다는 것이 밝혀지고 있다.
마우스를 대상으로 한 실험에서 사람과 비슷하게 장내 미생물에는 Firmicutes와 Bacteroidetes 문 미생물이 지배적이고 모체로부터 전이되는 것이 관찰되었다. 유전적으로 비만인 마우스의 장내미생물 균총으로부터 5,088개 16S rDNA 염기서열을 분석한 결과 비만 마우스의 경우 Bacteroidetes 양이 50%가량 줄고 그와 비례해서 Firmicutes가 증가하였다. 이 결과로부터 장내 미생물 커뮤니티 구조를 의도적으로 변경하여 에너지 밸런스 조절이 가능할 수 도 있다는 것이 예측되었다(1). 사람을 대상으로 한 연구에서도 비만인 그룹에서 Bacteroidetes 비율이 감소한 결과를 보여 비만을 장내 미생물 변화로 치료할 수 있다는 가능성을 보였다(2). 장내 Bacteroidetes문 미생물의 보다 직접적인 연관성을 밝힌 논문도 보고되고 있는데 논문에 의하면 Bacteroides uniformis 균주를 6~8주령 마우스에 정상식이나 고지방식을 급이 군에 투여한 결과 고지방식 급이 군에서 체중감소와 간 지방, 간 콜레스테롤과 중성지방 함량이 감소되는 것이 관찰된 것으로 나타났다. 또한 혈중 콜레스테롤, 포도당, 인슐린 및 렙틴도 감소되었다. 특히 비만 쥐에서 장내 균총이상에 의해 손상되는 면역 방어 기작을 개선하는 것으로 나타나 Bacteroidetes문 미생물의 보다 직접적인 비만과의 연관 관계가 밝혀지고 있다(3). Firmicutes와 Bacteroidetes 문 비율의 비만과의 연관성이 밝혀진 후 메타게놈(metagenome)과 대사물질 분석 연구를 통해 이러한 미생물 변화가 음식으로부터 에너지회수 비율에 영향을 주어 비만에 영향을 주며(4), 비만의 경우 소화하기 어려운 다당류를 분해하는 효소 유전자와 발효가 증가되는 것으로도 분석되었다(5). 또한 무균마우스에 비만 마우스의 장내 미생물을 이식하면 정상 마우스의 장내 미생물을 이식한 경우보다 급격한 체중 증가를 보였으며, 미생물 이식, 약리적 혹은 음식 조절에 의한 장내 미생물 변화를 통해 비만 치료가 가능할 것으로 보고되고 있다(4, 6-10). 장내 미생물 이외에 BMI 27~32의 비만 여성의 침 내의 미생물을 분석한 결과 비만 여성의 98.4%에서 Selenomonas noxia 균이 1.05% 이상 검출(11)된 바 있고, 구강 내 비피도박테리아가 증가함에 따라 체내 순환되는 내독소와 TNF-α 함량이 감소한 연구결과(12)를 보면 구강 미생물도 비만에 영향을 주는 것으로 나타나고 있다.
정상 체중인 사람, 병적으로 비만인 사람, 위 우회술(gastric bypass)을 받은 사람을 대상으로 장내 미생물을 조사한 결과 위 우회술 시술자는 Firmicutes문 미생물이 줄어들고 이에 비례 하여 Proteobacteria 비율이 늘어난 것으로 나타났다. 비만인 사람에게서는 H2 생산 Prevotellasceae가 크게 높아졌고 고세균은 주로 H2 산화 메탄생산 Methanobacteriales으로 나타났다. 비만인에게서 정상 체중자나 위 우회술 시술자 보다 H2 이용 메탄 생산균이 매우 높게 나타났는데, 이 결과로부터 H2 생산 세균과 H2 이용 고세균이 H2를 상호 이용하는 것이 인체 대장 내에서의 에너지 흡수율을 높이는 중요 기작으로 보인다는 연구도 보고되고 있다(13).
장의 염증과 비만과의 연관성을 검토한 연구에서는, 고지방식의 서양식이 소장의 염증을 촉진하는데 이 염증으로 인해 체중이 늘고 비만과 인슐린 저항성이 생기는 것으로 고지방식과 장내미생물에 의한 염증을 억제하는 것이 비만과 인슐린 저항성을 막을 수 있을 것으로 알려지고 있다(14, 15). 비만에 영향을 주는 장내 미생물은 앞서 잠시 언급한 바와 같이 에너지 흡수 뿐만 아니라 포괄적인 탄수화물대사의 차이에서 나타나는 것으로 나타났으며(16, 17), 에너지 항상성이 에너지 섭취와 소비를 통해 조절되는데 비만은 그 균형이 깨져서 나타나는 것으로 분석되고 있다. 즉, 최근의 메타게놈 분석을 통한 연구에서처럼 탄수화물이 최종 짧은 사슬 지방산(short-chain fatty acid)으로 발효되어 초과된 에너지 형태로 체내에 흡수되어 비만이 나타나는 것으로 보고되었다(18).
소아 비만의 경우도 성인과 비슷한 원인에 기인한 것이 보고되고 있는데 8~14세 스웨덴 소아비만 아동의 장내 미생물 분석을 통해서 미생물 균총 프로파일이 정상 아동과 차이가 나며 짧은 사슬 지방산(SCFs)인 브티릭산과 프로피오닉산이 정상아동에서 보다 다량 검출되어 성인과 같이 과잉 대사와 관련되었음이 밝혀진 바 있다(19). 또한 7~13세 카자흐 아동을 대상을 조사한 결과에서 성인에서와 같이 비만 아동에서 Bacteroidetes문 미생물이 감소된 것이 관찰된 바 있다(20). 그리고 자연 분만과 제왕절개 여부, 산모의 BMI 지수, 6세 이전에 항생물질 노출 등이 7세 아동의 키와 체중에 주는 영향을 덴마크 국립출생 코호트로부터 28,358쌍의 아동과 엄마를 분석한 결과 분만 방식은 아동의 비만과 크게 관계가 없어 보였으나 생후 6개월 이전에 항생제에 노출된 경우는 산모가 정상체중이라도 비만의 위험성이 있는 것으로 나타났다. 이는 항생제가 미생물 균총의 다양성과 생후 초기 확립에 강하게 충격을 준 것에 의한 것으로 보인 것으로 분석되고 있다(21). 분만 방식은 장내 미생물에 영향을 주기 때문에 비만에 영향을 줄 것이라고 추정되고 있으나 1982, 1993, 2004년 남 브라질의 3가지 통계적 출생 데이터를 분석한 또 다른 연구에서는 분만 방식은 아동기, 청소년기 및 성인으로 성장하였을 때 비만에 영향을 주지 않는 것으로 보고되고 있다(22).
최근 보다 직접적인 비만 유발 감염성 미생물에 대한 연구가 발표되었다. 즉, 리포다당(LPS) 내독소는 염증을 일으켜 비만과 인슐린 저항성을 유도하는데, 전곡(whole grain)을 23주간 섭취하여 고혈당증, 고혈압에서 회복되고 체중이 174.8kg에서 51.4kg이 감소한 병적으로 비만인 지원자들의 장내 미생물을 조사한 결과 내독소 생성 엔테로박터속 미생물이 35% 정도 감소하는 정도에서 검출되지 않을 정도까지 줄어든 것으로 나타났고 이와 비례해서 체내 순환되는 내독소 양과 염증도 줄어든 것이 관찰되었다. 특히 고도 비만 환자에서 분리한 엔테로박터 클로아캐 미생물을 마우스에 투여한 결과 정상식이나 고지방식 급여에 상관없이 비만과 인슐린 저항성을 유도한 것으로 나타났고 혈청 내 내독소가 증가된 것으로 나타났다(23).
당뇨
제2형 당뇨는 인슐린 저항성과 낮은 준위의 염증을 특징으로 하는 대사질환인데, 인슐린 저항성을 일으키는 염증 요소를 알아보기 위해 세균 리포다당(LPS)과의 관계를 알아본 결과, 고지방식에 의해 혈장 내 LPS 농도가 2~3배 증가하였으며 그람 음성 세균의 LPS가 염증을 일으켜 비만과 대사 증후군이 나타나는 것이 확인되었다. 결국 혈장내의 LPS 농도를 낮추는 것이 대사 질환을 조절할 수 있는 강력한 전략이 될 수 있다고 제안된 바 있다(24). 제2형 당뇨환자가 고 지방식을 할 경우 많은 수의 살아있는 장내 미생물들이 지방조직이나 혈액에서 발견되며 이로 인해 염증이 일어나는데, 이러한 미생물 전이(bacterial translocation)는 장 상피세포 아래의 프로프리아층내에서 수지상세포(dendritic cell)와 함께 발견되는 장내미생물 수가 증가하고 장 점막에 부착하는 비 병원성 대장균이 증가하는 특징을 갖는다(25). 제2형 당뇨와 장내 미생물과의 관계를 345명 중국인 장내 미생물 DNA 분석을 통한 메타게놈 분석을 한 결과 중간 레벨 정도의 균총이상이 발견되었으며 브티릭산 생성 미생물이 감소하고 감염성 병원균과 황화수소 생성 미생물이 증가한 것으로 나타난 바 있다. 특히 장 점막을 보하하는 뮤신을 분해하는 Akkermansia muciniphilaI 균도 발견되어 브티릭산 생성 미생물이 감소하는 것과 더불어 장 점막의 방어력을 떨어뜨리는 것으로 밝혀졌다(26).
제1형 당뇨(T1D)의 경우 고지방식을 하지 않은 쥐에서도 발생되며 사육 시설 내 미생물 환경이나 마이코박테리아 노출에 의해 영향을 받을 수 있다고 알려졌었는데, 선천면역시스템 수용체의 연결단백질과 장내미생물과의 연관관계를 검토한 실험결과, 장내 미생물과 선천면역시스템과의 상호작용과 자가면역성 발달이 제1형 당뇨의 중요한 후생적 발생 요인인 것이 밝혀졌다(27-30). 제1형 당뇨환자의 혈청 내 리포다당(LPS) 내독소도 3~17세 아동 및 청소년 환자를 조사한 결과 대조군에 비해 7.2배나 높게 나와 장내 미생물의 내독소가 원인인 것이 재확인된 바 있다(31). 또한 췌장 베타 세포에 자가 면역이 있는 아동의 분변을 조사한 결과 브티릭산 생성 박테리아 수가 크게 적어지고 Bacteroidetes문 세균이 증가된 결과도 보고되어 제1형 당뇨환자의 장점막 투과성이 높아지고 소장 내 염증이 발생되는 원인이 설명되고 있다(32). 이상과 같이 제1형 및 제2형 당뇨환자의 경우 공통적으로 내독소인 리포다당(LPS)이 증가하고, 특히 장 점막 세포들을 단단히 결합시켜 주어 누수를 방지 시키는 기능을 하는 브티릭산을 생성하는 미생물이 감소하며 감염성 세균이 증가하는 등 정상인과는 크게 다른 미생물 균총을 갖는 것으로 밝혀져 장내 균총 정상화가 당뇨 예방 및 치료의 근본이 되는 것으로 밝혀지고 있다.
간 질환
최근 내시경적 관찰에 따르면 염증이나 장관 손상이 대장에서뿐만 아니라 상부 위장관 내에서도 유사하게 나타나는데 이에 따른 미생물 전이가 내독소증을 일으키고 간질환에서 악액질(cachexia)을 일으킨다. 복수나 식도정맥류처럼 심각하게 생명을 위협하는 것으로는 보이지 않지만 다양한 소화기 상의 변화가 있고, 장벽 기능상실이나 장내 균총이상 같은 변화가 간경화에서 염증을 일으키고 악액질 발달뿐만 아니라 감염의 위험 요소가 되는 것으로 밝혀졌다(33). 특히 비알콜성 지방간 질환과 더 중증 상태인 비알콜성 지방간염의 원인도 장내 미생물 균총과 관련된 것으로 밝혀졌고 장내 미생물 균총 정상화가 유용한 치료방법일 것으로 보고하고 있다(34-38). 비알콜성 간질환에서뿐만 아니라 알코올성 간질환에서도 미생물 전이와 내독소가 발견되고 특정 미생물이 증가되는 결과가 나타났으며 장누수가 치료 타겟일 수 밖에 없는 것으로 분석된 바 있다(37, 39, 40).
만성 신장질환
만성 신장 질환 및 말기 신장 질환은 전신 염증과 후천적 면역 결핍과 연관되어 있는데, 심혈관 질환과 사망에 이르게 까지 하는 감염에도 큰 영향을 준다. 요독증을 일으키는 병원균이 장내 과증식하고 일반 장내 미생물과 미생물 구성성분 등이 체내에서 검출(Bacterial translocation)되는데 이 과정에서 선천 면역과 전신 염증이 활성화 된다.
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